加古川に接した工業都市。漁業や採石業も盛んであり、これらは古い歴史を持つ。市内南部を中心に神社が多く、播州の秋祭りと総称される祭礼が知られる。

「たかさご」とは、砂が河口で堆積して盛り上がった状態を表す古語「たか-いさご」が転訛した、地形を示す一般名詞であった。「高砂」が加古川近辺の寄港地を示す地名として確認できる最古の文献は827年（天長4年）ごろに編纂された『経国集』13巻

少なくとも平安時代までには「高砂泊」と呼ばれる漁業や物流の拠点がこの地域に成立したと考えられている。ただし、この「高砂泊」は現在の高砂町にあたる地域とは異なり、加古川をはさんだ対岸の、現在の加古川市尾上町にあった。

鎌倉時代には塩田による塩の生産が始まる（これより以前、現在の荒井町にあたる地域で行基による製塩指導が行われたという伝説がある）。室町時代より梶原氏が代々城主をつとめた高砂城は、戦国時代の三木合戦の際に別所氏側の兵糧供給拠点となったが、羽柴秀吉によって落城させられた（高砂城の戦い）。

姫路藩成立後、加古川流域の開発事業として現在の高砂町にあたる地域への港の移設と区画造成が開始された。その後江戸時代を通じて、高砂は加古川の舟運をベースにした物資の集散地として、またここに御用蔵を設けた藩の拠点都市として繁栄することとなる。

水が豊富であり、かつ海岸が埋め立てに適した遠浅の地形であったことから、維新後、工場の立地が相次いだ。